I.e. 156-tól megjelentek a térségben a római légiók. I.sz. 69-79-re (Vespasianus császár) befejeződött Pannónia meghódítása. Pécset Sopianae néven a rómaiak alapították a 2. században. A 4. században az erösödő hun támadások miatt Valeria tartományt melynek Sophianae volt a központja, a rómaiak kiürítették. 1900-ban előkelő hun harcos sírja került elő Pécs-Üszögön. A hunok után a gótok, longobárdok, avarok, majd a 791-ben avarokat meghódító frankok a terület urai. Liupramm salzburgi érsek (836-859) Quinque basilicae városában - melyet Péccsel azonosítottak - templomot szentelt fel.
Pécs Szt. István korában az első tíz magyar püspökségi központ egyike volt. A 11–12. századi településmagot az 1009-ben Szent Péter tiszteletére alapított püspökség jelenti, a Székesegyházzal és a hozzá tartozó épületekkel. A pécsi Püspökvár az egykori római Sopianae temetőjének északnyugati sarkára települt. Az ókeresztény temetőkápolnák egy része a középkori Püspökvár területén volt. Az elpusztult középkori épületek egy része az ásatások során került elő.
A Püspökvár a székesegyházzal és a püspöki palotával együtt már a ll. században kialakult. A székesegyház sem volt előzmény nélküli, az altemplom kutatásánál 4. századi alapokat találtak. A krónikák szerint a második székesegyházat 1040 körül Orseolo Péter magyar király idejében építették a mai Dóm tér északnyugati részén. Kézai Simon Gestájában azt írja, hogy Pétert itt is temették el, miután megvakították a fogságba esett királyt és az elhunyt.
1064-ben Salamon és Géza herceg itt ünnepli meg kibékülésüket, és Salamont itt koronázzák királlyá. Ezen az éjen tűzvész pusztítja el a várat és várost. A Képes Krónika ezt írja róla: "...az egész egyházat, mind a palotákat és többi épületeket és mindazt, ami hozzájuk tartozott; a szörnyű tűzvész mindent elemésztett." A székesegyházon kívül az oklevelek a 13. században - 1217-ben - említik először a Keresztelő Szent János társaskáptalan templomát a várban (galéria). 1164-ben az országon átvonuló keresztesek egyik hadoszlopa Pécset is érintette.
Az 1241-42-es tatárjárás elpusztította Pécset. Egy 1248-ban kelt oklevél szerint a tatárok felgyújtották a pécsi káptalan épületeit. A város hamarosan újratelepült, a várat kőfallal vették körül, amelynek célja a székesegyház, a püspöki palota, valamint az ezekhez tartozó épületek védelmének biztosítása volt. Az Árpád-kori négyszög alaprajzú várat később a délnyugati és délkeleti sarkán négyszögletes toronnyal erősítik meg. Feltételezhetően ennek a 13. századi várnak, illetve védelmi rendszerének maradványai kerültek elő a Barbakán ún. "nyaktagja" alatti részében. A 13. századi püspökvári erősítésekkel egyidőben megindult a várost körülvevő mintegy 3000 méter hosszú fal építése is. Magyarországi viszonylatban akkoriban Pécs rendelkezett a legnagyobb alapterülettel.
1284-ben a IV. (Kun) László ellen fellázadt Kőszegi Henrik fiai körbezárták és ostromolták Pécs várát. Az ostrom sikertelen volt, de Egyed comes a vár védelmében elesett. 1290-ben a meggyilkolt Kun László utódja az utolsó Árpád sarj, III. András lett. A pécsi püspök fegyvereseivel a királyt támogatva ostromolta Szekcső várát, minek során a lázadó Mizse nádor is elesett, a testvére Heyzew pedig elmenekült. 1299-ben Heyzew csapataival áttörve Pécs városfalait a várost kirabolta, de a várat bevenni nem tudta.
1301 után a zűrzavart kihasználva Kőszegi II. Henrik elfogatta Jakabot a pécsi várnagyot, és szövetségesének, Miklós kanonoknak adta át a várost és püspökséget. Egészen 1319-ig a Kőszegiek pártján volt Pécs.
1347-ben Miklós pécsi püspök és bandériuma is ott volt Nagy Lajos király Aquilát ostromló seregében.
A fallal és bástyákkal megerősített várban a székesegyház mögötti területen épült fel a Miklós püspök által 1355-ben alapított Aranyos Mária-kápolna (galéria). Tőle kissé távolabb kelet felé pedig az 1367-ben létesült első magyar egyetem épülete állott, amelynek alapítója Anjou Nagy Lajos király volt, javadalmazója pedig Vilmos pécsi püspök (galéria).
1400-ban Miklósfia Jakab pécsi diák jelentette a pápának, hogy harcolt a törökkel. A fokozódó török veszély miatt a baranyai várakat erősíteni kezdték, többek között Pécsváradot, Siklóst, majd 1420 körül megépült Szigetvár magja. Az 1420-30-as években a pécsi püspök bandériuma 500 főből állt. Egy 1437-es oklevél szerint Baranya egész népe harcba szállt a török betörés miatt.
V. László 1455-ben utasította Dersfia Pál pécsi várnagyot, hogy adja át a várat az általa kinevezett Miklós püspöknek. Ez meg is történt 1456 januárjában.
A Hunyadi Mátyás politikájával elégedetlenkedő főúri összeesküvés központja 1471-ben Pécs volt. Mátyás haragja elől Janus Pannonius pécsi püspöknek is menekülnie kellett. Mátyás hűséges hívének Ernuszt Jánosnak az alig húsz esztendős fiát, Zsigmondot nevezte ki a megüresedett püspökség élére (1473–1505). Az ő nevéhez fűződnek azok a korszerűsítések, melyek során a vár délnyugati sarkán a barbakán is épült. A kör alaprajzú tornyot egy ún. nyaktaggal és a belső kapuval erősítették. A déli kaputornyon lévő Ernuszt címer és 1498-as dátum mutatja az építkezés befejezését. Kinizsi Pál vizsgálta felül a vár erődítéseit 1491-ben.
Mátyás halála után Ernuszt Zsigmond hűen eskülyéhez Corvin Jánost támogatta a trónutódlás miatt kirobbant harcokban. A Báthori és Kinizsi vezette II. Ulászló párti csapatok Csontmezőnél szétverték Corvin és a püspök hadait, akik a koronával és koronázási jelvényekkel Pécsre menekültek. Az Ulászló-párti csapatok 3 hétig tartották ostromzár alatt Pécset, majd megegyezés született a harcoló felek között - Corvin János lemondott a trónról. II. Ulászló 1495-ben néhány napot Pécsen töltött a püspök vendégeként. Itt írták alá II. Bajazid szultán követeivel a békét 3 évre. Az ünnepség alkalmával a vár előtt lovagi tornát is tartottak. II. Ulászló 1496-ban a pécsi vár erősítésére golyóöntő cigányokat küldött Valpó várából.
1505 júliusában az elhunyt Ernuszt püspök utóda Szathmáry György lett, aki folytatta a megkezdett építkezéseket. A püspöki bandérium ekkor 400 fő volt. 1506-ban a székesegyház délkeleti tornyára merőlegesen Szathmáry a püspöki könyvtár és egy kápolna céljára épületet emeltetett reneszánsz stílusban (a 18. században ezt teljesen elbontották).
1521-ben Nándorfehérvár elvesztése után II. Lajos a táborban megbetegedvén Pécsre ment, ahol 2 hónapig betegeskedett. Az 1523-as szávaszentdemeteri csatában a pécsi püspöki bandérium is részt vett Orégi Ferenc parancsnoksága alatt. A két napos csata a magyar seregek fényes győzelmével zárult. 1525-ben Tomori Pál vezénylete alatt a pécsiek is Szabácsig nyomultak előre.
1526. aug. 30-án egy nappal a tragikus mohácsi csata után a török csapatok Pécs őrizetlenül hagyott városát felgyúlytották, lakosait a főtéren lemészárolták. A várat nem tudták bevenni. Móré Fülöp pécsi püspök ugyan kijutott a mohácsi csatatérről, de Pécs felé útközben belehalt sérüléseibe.
A két király belháborúja kezdetekor Baranya megye Szapolyai pártján volt. Pécset és a püspökséget János király lekcsei Sulyok Györgyre bízta (Török Bálint rokonára). 1527-ben a Siklós várába húzódott Perényi átállt Ferdinánd oldalára, és követte őt Sulyok György pécsi püspök is. Pécs Ferdinándtól 12 évre adómentességet kapott azzal a feltétellel, hogy a vár és város erődítményeit kötelesek helyreállítani sahát költségükön. 1529 augusztusában Pécs és Siklós is meghódolt a Szulejmán seregei által támogatott Szapolyainak, aki Pécset hívére, mesztegnyői Szerecsen Jánosra bízta. 1530-ban Brodarics Mátyás lett a vár és város parancsnoka. 1540-ben János király halála után Ezeki János püspök Ferdinánd kezére játszotta Pécset. A püskök 1541-ben bekövetkezett halála után Kákonyi János várnagy kitartott Ferdinánd hűségén. Izabella özvegy királyné Athinai Simon deákot bízza meg Pécs visszafoglalásával. Athinai a kapuőrséget lefizetve csellel elfoglalta Pécset 1541-ben. Atninai szintén cselvetéssel foglalta el Szászvárt is. 1541-ben a török csellel elfoglalta Budát, Török Bálintot fogságba vetette. A Pécs előtt megjelenő törökök Izabella parancsára hivatkozva követelték a város és vár átadását. Athinai megtagadta ezt. A törökök ágyúzták Pécset, de elfoglalni nem tudták. 1541 októberében Athinai átdata Pécset Ferdinándnak. A vár kapitánya Székely Lukács lett. 1542-ben Ferdinánd muníciót küldött a török által szorongatott Pécsnek.
1543 június 26-án a török főerők Siklóst vették ostrom alá. Pécsváradot a kapitánya felrobbantotta és embereivel elmenekült. Pécs kapitánya Székely Lukács és Várallyai Szaniszló püspök az embereikkel együtt elmenekültek a városból. Meg sem próbálták Pécset megvédeni, 200 gyalog egészen Pápáig futott. Kászim mohácsi és Murád pozsegai bég csapatai akadálytalanul vonultak be Pécsre. A törökök hamarosan elfoglalták Márévárt és Szászvárt is.
Pécs török őrsége 1543 őszén 513 fő volt, az őrségnek Mohamed Musza parancsnolt. Szeptembertől állandósultak a harcok a szigetvári magyar csapatokkal. 1545 augusztus végén itt gyülekezett a Dunántúli török had a Tolna megyei várak elfoglalására. A hadjárat azonban csak novemberben indult meg. November 17-én Simontornya, Ozora és Döbrököz várakat már elfoglalta a török, és Dombót ostromolta.
1548-ban a szigetiek elfogták a pécsi Dervis bég egyik agáját. Szigetvár 1556-os sikertelen ostromában a pécsi török csapatok is részt vettek Dervis bég parancsnoksága alatt. A sikertelen ostrom utáni csatározások során Zrínyi Miklós javasolta a haditanácsban "...Pécs erőtlen és gyenge várát és városát kell ostromolni". Dervis bég szeptemberben a királyi csapatok előretörése miatt Siklósra tette át székhelyét. 1557. szept. 28-án a keresztény hadak rajtaütésszerűen megjelenve Pécs alatt annak városfalát áttörve felgyújtották a várost. 1559-ben Horváth Márk szigeti kapitány jelenti: "A törökök is erősen dolgoznak Pécsett. Az árkokat vájatják és szélesbítik... 5400 ember dolgozik ott." 1565-ben Pécs török őrsége 321 fő volt. 1566-ban elesett Szigetvár, a hódoltság határa messzebb került Pécstől.
1589-ben a pécsi és koppányi török csapatok Hidvéget támadták meg, megtorlandó a magyar végváriak a balatonszemesi Bolondvár elleni támadását. Hidvég őrsége visszaverte a támadókat.
A tizenöt éves háború első évében 1593-ban Pécsen volt az anatóliai csapatok téli szállása. 1600 nyarán a Baranyába betörő hajdúkat a pécsi és szigetvári török csapatok Baranyavártól északra szétverték és a Dunába szorították. Még ebben az évben elesett Kanizsa vára, Pécs szandzsákbégi központ lett. A 15 éves háború végére megfigyelhető, hogy Baranya, Tolna jelentősebb településeinek népessége a betelepülő délszláv martalócoktól és családjaiktól etnikailag megváltozott. Pécsből egy virágzó török kereskedő város lett, ahová nem engedtek betelepülni keresztény lakosokat. A városban volt hét dzsámi, tíz mecset, fürdők, több mint negyven közkút, hét dervisház, öt medresz.
A 15 éves háború végeztével a baranyi várak őrségei csökkentek, Pécs török őrsége 1619-ben 249 fő volt. Ebben az évben ők adták az eszéki híd őrségét is (32 fő). 1631-ben a dzsámivá átalakított bazilika délnyugati tornya villámcsapás következtében súlyosan megrongálódott. Ahmed aga lebontatta a sérült részt és egy minaretet húzatott fel a torony épen maradt részére. 1639-ben a pécsi török őrség hatalmas ünnepséget tartott a perzsák feletti győzelem örömére, a szandzsákbég még arra is engedélyt adott, hogy a város megmaradt keresztény lakóit kirabolják.
Evlia Cselebi így írja le Pécset 1663-ban: "...dombszerű hegy szélénél négyszög alakú erős kőépítkezésű szép vár... Összesen 87 erős bástyája van, melyek mindegyike egy-egy remekmű... Öt kapuja van... a város hossza 1500 lépés... a belsővár a külsővár (város) nyugati oldalán van. Nagyon erős és szilárd építkezésű vár, s az összes pécsi lakosok értékes portékáit itt őrzik, mivel kettős, széles, magas fala van és valamennyi várnál híresebb, menedéket nyújtó belsővár. Széles és mély árka, s délkelet felé néző kapuja van; ez a kapu egy magas, négyszögletű toronynak szélénél álló művészi kapu, melynek boltozata felett a tallér nevű garason látható kétfejű, két szárnyát kiterjesztő s lába karmait kinyújtó madárnak rajza van... a Szulejmán szultán dzsámija...Belseje telides-tele van oszmánli hadiszerekkel".
1664-ben Zrínyi Miklós eszéki hadjárata során a baranyai várak török csapatai és tatár csapatok is Pécs alatt összpontosultak. A keresztény hadak január 28-án vonultak fel Pécs ellen. A Consignatio ismeretlen szerzője ezt írta: "(Pécs)...situusa ugy fekszik mint Küszegh, az vára benn volt az városban." Zrínyi a horvát és magyar lovasokkal a Budai kapu ellen vonult fel. A várból a pécsi bég lovassága kirohant, de a magyar lovasság egy részét gyalogosként bevetve Zrínyi megakasztotta a törököket. A bég segítségére érkezett 1200 tatár lovas harc helyett megszökött. Eközben a birodalmi hadak körülzárták Pécset. A város fala néhány helyen annyira romos volt,hogy még létra sem kellett a megmászásához. Más részeken meg teljesen hiányzott a fal, itt a törökök azt silány palánkkal pótolták. Jan. 29-én a várost rohammal bevették, 300 török védő elesett. A németek lerészegedtek és fosztogatni kezdtek. 30-án sikertelen roham volt a vár ellen. Zrínyi a lovassággal elvonult Eszékre a hidat felgyújtani. A híd lerombolása után febr. 5-én értek vissza Pécsre. Február 7-én kirabolták és felgyújtották a várost és elvonultak. A város és vár jelentős károkat szenvedett. Az egyetem épületének északi homlokzati falát az ostrom során berobbantották, amelynek következtében az a folyosóba rogyott be. Ez a robbanás pusztította el magát az épületet is. Romjait azután a törökök feltöltötték, ilymódon annak helyén ágyúpadot kialakítva. Ekkor sikerült többször a székesegyházat is eltalálni, a templom boltozata és tetőzete is károsodott.
1686 szeptember 23-án a Erdődy Miklós horvát bán horvát gyaloksága megrohamozta és elfoglalta a Siklósi-kaput. A török őrség súlyos veszteségek árán vonult vissza a várba. Erdődy 150 török fogollyal visszavonult. A keresztény seregek október 16-án érték el Pécset. Arszlán pasa a sérült városfalakat meg sem próbálta megvédeni, a várba vonult vissza. Október 18-án megkezdték a vár déli falának ágyúzását. A keresztények felrobbantották a vár vízvezetékét is, így vízhiány alakult ki a várban. A pasa szabad elvonulás mellett akarta feladni a várat, de Badeni Lajos ragaszkodott a feltétel nélküli megadáshoz. A kb. 1200 fős török őrséget Grazba kísérték, míg a polgári lakosokat Eszéken keresztül Törökországba engedték. Az elfoglalt Pécsen a császáriak Thüringen vezérőrnagy alatt jelentős véderőt hagytak. A vár kapitány a horvát Makár János ezredes lett. Thüringen 1687-ben többször is megkísérelte Szigetvár tötök őrségét meglepni. Az 1699-es karlócai békével az ország nagyrésze felszabadult a török uralom alól.
1703-ban a császári gyalogezredeket elvezényelték Pécsről, a vár visszakerült a püspökséghez. A püspökség terveket dolgoztatott ki az erősen romos vár és székesegyház helyreállítására, de a Rákóczi-szabadságharc kitörése megakadályozta ebben.
1704-ben Sándor László kuruc hadai több oldalról körülvették Pécset és hatalmas hadisarcot követeltek. A tárgyalások alatt kitört a harc, a kurucok benyomultak a városba és vérengzésbe kezdtek. A várral 3 heti ostrom után sem boldogultak. A császári oldalon harcoló szerbek 1704 márciusában szintén raboltak és fosztogattak Pécsen. Koller jezsuita atya feljegyzései megmaradtak a vérengzésről. Még ez év június végén Esterházy Antal kuruc seregei ismét benyomultak Baranyába és harc nélkül elfoglalták Siklós és Pécs várait. Szeptemberre Heister császári generális visszafoglalta a várakat. 1705-ben Bottyán János dunántúli hadjárata alatt Pécs ismét kuruc kézre került. 1706 februárjában Bottyán kiürítette Siklós és Pécs várát. 1708-ban Esterházy Dániel, Béri Balogh Ádádm és Kisfaludy György kapott parancsot Pécs ostromára, de a sereg Pécsváradról visszafordult. A pécsi sáncokból előmerészkedő Kreutz tábornok Kölesdnél szept. 2-án megsemmisítő vereséget szenvedett. A menekülő császáriak és rácok Pécsre menekültak. Béri Balagh ostrom alá vette Pécset, de október 6-8 körül felhagyott a sikertelen ostrommal. 1710 október 28-án a szerencsétlen szekszárdi csatával befejeződtek a kuruc hadműveletek a Dunántúlon.
Pécs falai túlélték a kuruc háborúkat és az 1780-as évekig érintetlenül álltak, sőt még 1845-ben is nagyrész megvoltak. A 19. század során a városrendezési elképzelések miatt pusztultak el sok helyen a város falai.
